随着全球气候变暖，未来全球将面临更多新发或再发病毒引发的传染病疫情。此前的埃博拉病毒、甲型H1N1流感、寨卡病毒、以及最近的新冠病毒肺炎（COVID-19）疫情，都对全球的经济、公共卫生安全、以及人类健康，产生了巨大冲击。除此类突发病毒外，长期潜伏于机体的病毒，如人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、人乳头瘤病毒（HPV）以及单纯疱疹病毒1型（HSV-1）等，也因其高传染性和反复发作的特点，较难防治。因此，迫切需要建立针对病毒感染的广谱性抗病毒新策略。

　　但是现有的病毒检测和清除策略均分开独立进行，尚未有集病毒检测和清除为一体的工程化系统。这促使我们设计开发针对病毒的闭环式基因线路，实现体内病毒检测清除一体化、自动化和智能化。

　　历时8年研究，叶海峰课题组研究人员让《生化危机》电影中的病毒终结者ALICE成为现实。

　　为了更加形象地展示ALICE系统的作用原理，研究团队用“后羿射日”的典故比拟。后羿是装载ALICE基因线路的底盘细胞，手上的弓箭是不同类别的抗病毒功能蛋白。天上的太阳代表不同种类的病毒，后羿精准操控弓箭，击碎病毒。

灵活、创新、模块化的抗病毒治疗新策略

　　研究团队设计了一组集病毒检测清除于一体的闭环式人造免疫样系统ALICE。该系统成功模拟了人体的抗病毒免疫系统，能够自动感应和破坏入侵的病毒。该系统以感知外源核酸的STING蛋白为接头，连接人工搭建的信号反应网络，同步输出多重抗病毒功能模块（包含抗病毒细胞因子IFN-α和IFN-β、降解病毒核酸的CRISPR-Cas9、抗病毒中和抗体）。当病毒入侵时，ALICE系统能够自动感知，并同步输出抗病毒功能蛋白，发挥抗病毒效果。

　　为了进一步探索ALICE系统的临床应用前景，研究团队选取由单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染引发的疱疹性角膜炎（HSK）小鼠模型，由腺相关病毒（AAV）载体递送ALICE系统至小鼠的眼角膜。

　　实验结果显示：ALICE系统能够成功抑制小鼠角膜、三叉神经节以及大脑中的病毒载量；并且面对病毒的迭代感染，也能发挥良好的抗病毒效果。

　　目前，临床上治疗HSV-1的常用方法是抗病毒药物，如阿昔洛韦（ACV）等核苷类似物，这类药物靶点单一，极易造成耐药毒株的出现。ALICE系统的出现无疑是给抗病毒治疗领域，提供了一种灵活、创新、模块化的抗病毒治疗新策略。

能够灵活应用于特定的病原体防控需求

　　模块化设计的闭环式ALICE系统，拥有可更换的检测模块、灵活布线的内源信号网络、多重的输出模块，经由不同的底盘细胞或AAV载体递送，能够灵活应用于特定的病原体防控需求。

　　ALICE技术平台作为人造抗病毒免疫系统，可诱导干扰素表达释放发挥非特异性抗病毒免疫功能，或诱导中和抗体等发挥适应性免疫防御，增强机体的免疫防御体系。

　　研究团队认为，本研究中的各类ALICE系统可作为示例模型，未来很容易适应特定免疫样细胞的设计开发，实现以哺乳动物为目标的潜在病原体的智能感应和清除。

杰出校友团队与母校科研合作

　　12月9日，国际知名期刊《自然·通讯》刊登了华东师范大学叶海峰研究员团队和杜克-新加坡国立大学医学院王林发院士团队，历时8年在抗病毒免疫领域的最新研究成果“Engineering antiviral immune-like systems for autonomous virus detection and inhibition in mice”。

　　据悉，华东师范大学叶海峰研究员和杜克-新加坡国立大学医学院王林发院士为该研究论文的共同通讯作者，华东师范大学博士后王义丹为该研究论文的第一作者。

　　国际顶尖新发传染病领域专家、世界卫生组织顾问委员、华东师范大学校友及荣誉教授王林发院士长期与母校合作，已带出了一批青年教师正在从事相关领域的研究工作。

　　该工作得到南京大学李尔广教授、同济大学王平教授、中科院武汉病毒研究所周鹏研究员及其团队、中科院武汉病毒研究所裴荣娟副研究员及其团队以及杜克-新加坡国立大学医学院王林发教授及其团队的大力支持。该工作也获得了国家自然科学基金国际合作项目、国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、上海市科委等的资助。

附：

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35425-9

图文、来源丨生命科学学院、科技处　编辑丨吴潇岚　杜玥　编审丨郭文君